好热的老年痴呆

2019-11-15 　来自: 东君医药研究院

前言：标题中的“热”指的是新闻热点。国内最近新出一款药物，号称“全球首款老年痴呆症药物”，成为新闻热点！！！此外，最近关于该病的科技新闻还有好多，本文一一道来！

 

绿谷科技&耿美玉是旧“病”复发吗？

 

医药发展这么多年，面对老年痴呆症一直束手无策，目前市面上无一款特效药。听起来，这款药的上市是全球患者的福音，其意义不亚于再生父母。但是，业界对这款药的争议也极大。 争议的根源在于其厂商上海绿谷制药、其主要研发人员耿美玉过往的黑历史！

 

首先，绿谷靠生产抗癌保健品“中华灵芝宝”等发家，号称“全球首个灵芝类抗癌药品”。早在2005年就因虚假宣传被国家药监局公开处罚，中央电视台曾严厉抨击该产品虚假宣传。至2006年底，该药列入国家级《违法药品广告公告》800多次，国内药品违法广告之最！

 

该药主要研发人员、中科院上海药物所耿美玉研究员，就在其开发布会大讲特讲所谓“重大成果”的当儿，就被国外科研人员扒出至少4篇论文涉嫌造假，其中就涉及该药。

 

国内学术造假一般有两种：一种是把实验重复几十次，有一次成功就发论文，一般没人盯着你、也不会有人在意你的文章到底有没有造假，就蒙混过关了；第二种比较狠，直接伪造数据或图片，赌的就是没人发现或重复你这实验。前几年河北科技大学的韩春雨的造假是第一种，祖坟风水不好被全球科研人员关注到了，被锤成了韩冬冰。

 

耿美玉的造假属于第二种，图片造假。老年痴呆症因发病缓慢，要确定药物是否有效一般要长期观察，所以国外三期临床实验都长达4、5年。而这款药，仅仅9个月。当然，如果真的有奇效，9个月也没问题。然而事实呢？按他们的说法是第4周就奇效。但是没服用这药的对照组患者的图形也是同步上升的，这就滑稽了，吃不吃药一个样，这临床试验是如何进行的、进行过程中有没有漏洞乃至造假？

 

国内大唱赞歌的时候，Science上有位科学家毫不留情的对其论文涉嫌造假进行了实锤，直接指出图片造假。耿美玉的回应是疏忽大意，高考作文你都怕写错字，如此重要的一篇论文你说疏忽大意？

 

我查资料时发现更有意思的一点：耿美玉曾任绿谷的股东！

 

现状&致病机理假说

 

老年痴呆，学名阿尔茨海默症，是老年人致残、致死的第三大疾病。全球患者有近5000万；在美国约有550万患者，每68秒就有一人患该病，预计2050年将达到1600万。我国约有1000万；随着我国人口老龄化加速，预计2050年我国患者将高达4000万。在发达国家，该病是耗费财政补助的主要疾病之一。美国每年的全社会花费高达2590亿美金。

 

该病的致病机理不清，有多个假说，这里介绍3个主要的。

 

第1个是遗传因素致病。研究家族性患者发现，这些患者基因突变，导致Aβ蛋白沉积；还有一些其他的基因突变也对该病有影响。

 

第2个假说是β-淀粉样蛋白假说：Aβ蛋白积累形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性。

 

第3种假说是tau蛋白假说：tau蛋白结构异化导致大量tau蛋白在脑细胞里积累、细胞结构被破坏、神经传输终止。

 

目前该病主要是辅助性治疗，还没有彻底治愈该病的药物。

 

早期筛查是该病的重点发展方向！该病存在15～20年的临床前期，该期患者脑内已出现特异性病理改变，但无临床症状，因此治疗的重点在于早期识别、早期干预。

 

全军覆没的老年痴呆新药研发

 

过去20年来神经退行性疾病研究几乎全军覆没，均在III期临床试验【注：一旦III期临床试验成功，新药将会提交至美国食品药品监管局FDA批准，就可以上市了】惨遭失败：

 

■2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床试验失败。

■2014年，罗氏公司的单抗药物gantenerumab在III期临床试验失败，该药物旨在清除患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。

■2016年底，礼来公司广受瞩目的新药solanezumab在III期临床试验失败，使β淀粉样蛋白导致老年痴呆这一主流理论受到冲击。

■2017年2月，默沙东停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。

■2017年，Axovant Sciences公司承认，药物intepirdine的实验性治疗无法改善记忆、学习和认知能力。

■2018年5月，强生宣布终止BACE抑制剂atabecestat的II/III期临床试验，原因是观察到严重的肝酶升高。

■2018年6月，礼来/阿斯利康终止BACE抑制剂lanabecestat的III期临床试验项目，这为该病的新药研发带来致命的打击。

■2019年3月21日，美国Biogen公司和日本制药公司Eisai停止两项该病的III期药物临床试验，同时停止的还有一项II期临床试验的安全性研究，以及一项Ib期临床试验的再度展期。停止试验并非因为安全原因，是因为疗效不佳。

 

目前对该病的研究一般基于β淀粉样蛋白假说，各类药物试验都针对这种物质，但各大公司的试验基本都失败。最近一系列失利让业界 普遍怀疑：β淀粉样蛋白这个几十年的主攻方向是真正的病因吗？

 

该病是“双朊病毒疾病”

 

朊是蛋白质的旧称。朊病毒意思是蛋白质病毒，又称朊粒、蛋白质侵染因子、毒朊或感染性蛋白质；严格来说不是病毒；是一类不含核酸、仅由蛋白质构成的，可自我复制的，能引起哺乳动物包括人的中枢神经系统病变的传染性的病变蛋白质。最初的朊病毒蛋白PrP在1980年代由斯坦利•普鲁西纳鉴定为Creutzfeldt Jakob病和疯牛病的病因，这两种疾病通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。这是第一次发现一种感染人类的病原体不是细菌或病毒等生物体、而是传染性蛋白质。1997年普鲁西纳由此研究获得诺贝尔奖。

 

许多科学家一直不愿接受Aβ和tau是自我繁殖的朊病毒，而是将其传播称为“朊病毒样”，因为与PrP朊病毒不同，除非在高度控制的实验室中，否则它们不被认为有传染性。2019年5月1日发表在《科学转化医学》的文章揭示出活跃的Aβ和tau蛋白可驱动老年痴呆症的新证据。该文记录了一些罕见病例：这些患者使用来自人脑组织的生长激素治疗，或给予大脑保护性硬脑膜移植，后者在中年时期开始发展Aβ斑块。这些人没有任何遗传疾病。现任加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任的斯坦利•普鲁西纳认为这证明Aβ和tau都是朊病毒，即使它们比高度侵略性的PrP朊病毒繁殖得更慢。 “这表明β-淀粉样蛋白和tau蛋白都是朊蛋白；而且该病是一种双朊病毒疾病，这两种流氓蛋白质一起摧毁了大脑。…”

 

也就是说，几十年来全世界主要的研究方向仍然是大体正确的，但细节存在缺陷。共同作者William DeGrado博士说:“以前该病的研究一直在寻找…产生斑块和缠结的附带损伤。现在事实证明它是…朊病毒活动，而不是当时斑块和缠结的数量。因此，想要成功开发有效的治疗方法和诊断方法，我们需要针对活跃的朊病毒形式，而不是斑块和缠结中的大量蛋白质。”朊病毒形式的Aβ和tau在该病中发挥特定作用的证据也引发了对诊断方法、临床试验设计的变革。主要作者之一Carlo Condello博士说：“最近许多看似有希望的疗法在临床试验中失败，导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质。但是，现在我们可以有效地测量Aβ和tau的朊病毒形式，我们希望我们可以开发药物防止它们…。”

 

附1：一家之言——元凶是疱疹病毒？

 

2018年6月22日发表在《细胞》出版社旗下《Neuron》期刊的一项研究，则用大数据的方法揭示了一个不可思议的潜在病因——病毒。该研究得到了《纽约时报》等知名媒体的报道。

 

在这项研究里，科学家们分析944个大脑样本，其中622个样本来自该病患者，322个样本来自健康人。分析发现：患者与健康人的基因表达模式明显不同，这并不令人奇怪；出人意料的是，这些改变似乎与病毒感染有关。“我想找到（治疗该病的）新药，但我找到的只有这些愚蠢的病毒。”研究负责人Joel T. Dudley教授半开玩笑地说。他坦言自己只是“玩大数据的”，并不是该病的专家。但就是这名“圈外人”或许找到了该病的关键。

 

发现该病可能与病毒感染有关后，Dudley教授的团队开始寻找可能参与的病毒类型。在患者大脑样本中，他们发现人类疱疹病毒（HHV）6A与7水平明显上升，且与该病的症状正相关；这些病毒在脑细胞里能影响BACE1、PSEN1、APBB2等经典的“该病基因”的表达。也就是说，我们看到的许多症状，可能仅是病毒感染带来的后果。另一些学者则说，病毒可能触发了大脑中的免疫反应，激活了这些该病基因，导致症状。

 

要知道，很少有人能逃过这一大类病毒的感染。它们会在人体内潜伏很长时间，并在衰弱时突然爆发。如果它意外地突破血脑屏障，就可能带来老年痴呆症的风险。

 

仅依靠目前的证据，尚无法证明病毒感染直接导致了该病。但本项研究，及另一篇论文，清楚地表明了病毒在其中的重要作用。“这些病毒可能是驱动该病患者免疫系统的重要角色。”Dudley教授补充道。

 

在2019年4月发表的一篇论文上，台湾科学家们发表了一项长期大型研究的结果——在3万多人里，感染疱疹病毒的患者患病的风险是对照组的2.6倍；而在使用抗病毒药的群体中这一风险降低了90%。

 

附2：《柳叶刀》证实：高血压患者容易老年痴呆，服用降压药降低血压可预防老年痴呆

 

其实高血压和痴呆的关系颇深厚：早就有观察性研究表明中年发现高血压后与老年痴呆密切相关；有实验数据表明，几种常用的降压药有直接的神经保护特性。

 

2019年11月6日，著名的《柳叶刀》杂志发文直接证实：在长期的观察中，高血压人群使用任何降压药降低血压均可降低老年痴呆症的风险。在正常血压组中，服用降压药与老年痴呆症之间没有关联；在高血压组中，与未使用降压药的患者相比，使用任何降压药的人患痴呆的风险均降低。

 

附3：阿司匹林可对抗老年痴呆

 

2015年美国康奈尔大学的Daniel Klessig教授领导的研究团队发现：阿司匹林可以阻止一些神经退行性疾病造成的累积性细胞死亡，这些疾病包括老年痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿氏症。

 

该团队还发现，水杨酸可以靶向一种基因，该基因与一系列疾病密切相关，如关节炎、红斑狼疮、败血症、不同类型的癌症等。

 

 

 

回到首页>>

进入国际前沿频道>>