老年痴呆，想说爱你不容易！

2019-11-26 　来自: 东君医药研究院

前言：关于老年痴呆，国内最近新出的所谓“全球首款药物”，成为新闻热点！老年痴呆的方方面面，本文一一道来！

 

全球首款药物？

 

医药发展这么多年，面对老年痴呆症一直束手无策，目前市面上无一款特效药。听起来，上海某谷公司这款药的上市是全球患者的福音，其意义不亚于再生父母。但是，业界对此争议也极大。争议的根源在于上海某谷制药、及其主要研发人员耿某某过往的黑历史！

 

首先，某谷公司靠生产抗癌保健品“中华灵某宝”发家，号称“全球首个灵某类抗癌药”。早在2005年就因虚假宣传被国家药监局处罚，央视曾严厉抨击该产品虚假宣传。至2006年底，该药列入《违法药品广告公告》800多次，国内药品违法广告之最！

 

其次，该药主要研发人员、中科院上海某所耿某某，就在其开发布会大讲所谓“重大成果”的当儿，就被国外科研人员扒出至少4篇论文涉嫌造假，其中就涉及该药。■学术造假一般有两种：第1种是把实验重复几十次，有一次成功就发论文，一般没人盯着你、也不会有人在意你的文章到底有没有造假，就蒙混过关了；第2种比较狠，直接伪造数据或图片，赌的就是没人发现、或没人重复你这实验。■前几年河北某某大学韩某雨的造假是第1种，运气不好被全球科研人员关注、锤成了韩冬冰。■耿某某的造假属于第2种，图片造假。老年痴呆症因发病缓慢，要确定药物是否有效一般要长期观察，所以国外III期临床试验都长达4、5年。而这款药仅仅9个月。■国内大唱赞歌的时候，有位科学家在《Science》上毫不留情地对其论文涉嫌造假进行了实锤，直接指出图片造假。耿某某的回应是疏忽大意——高考作文你都怕写错字，如此重要的论文你说疏忽大意？

 

更有意思的是：耿某某曾任上海某谷公司的股东！

 

争议的缘由还在于；老年痴呆症新药研发的超高难度、还在于其病因都还不清楚！本文一一道来。

 

关于致病机理的主要假说

 

老年痴呆，是老年人致残、致死的第三大疾病。全球患者近5000万。在美国约550万，每68秒就有一例，预计2050年将达1600万。我国约1000万；随着我国人口老龄化加速，预计2050年我国患者将高达4000万。在发达国家，该病是耗费财政补助的主要疾病之一。美国每年的全社会花费高达2590亿美金。

 

大脑像个幼儿园，住着上百亿神经细胞，神经细胞难以再生。随着年龄增长，神经细胞会慢慢“毕业”（凋亡）、减少，减少到一定程度，幼儿园就会倒闭，这就是老年痴呆。

 

该病的致病机理不清，有多个假说，这里介绍3个主要的。

 

第1种是遗传因素致病假说。研究家族性患者发现，这些患者基因突变，导致Aβ蛋白沉积；还有一些其他的基因突变也对该病有影响。

第2种是β-淀粉样蛋白（Aβ）假说：老年痴呆患者的大脑表面会出现Aβ的异常沉积，就像幼儿园里堆满“毒垃圾”，埋在“毒垃圾堆”中的神经细胞会慢慢地功能失调、退化乃至死亡。

第3种是tau蛋白假说：Tau蛋白通常是稳定神经元的“骨骼”，但在老年痴呆、额颞叶痴呆和其他“蛋白病”中，Tau蛋白过度磷酸化，大量在脑细胞里沉积，神经细胞的结构被破坏、不能正常工作，神经纤维缠结在一起、失去功能。结果细胞的机械稳定性受损，甚至死亡。

 

Aβ的沉积与tau蛋白相反，不是在神经元内发生，而是在它们之间发生。此外，Aβ的沉积开始于疾病的早期阶段，而tau蛋白的聚集发生在后期。

 

全军覆没的老年痴呆新药研发

 

自人类发现AD以来，全球临床药物只有5款、而且效果都不理想。尽管全世界的大药企都在拼命研发新药，可新药就是开发不出来，上一次新药获批已是2002年的事，有146种AD治疗药物在临床试验阶段失败【注：一旦III期临床试验成功，新药将会提交至美国食品药品监管局FDA批准，就可以上市了】，17年间数千亿美元打了水漂：

 

■2012年，强生/辉瑞的bapineuzumab在III期临床试验失败。

 

■2014年，罗氏公司的gantenerumab在III期临床试验失败，该药物旨在清除Aβ。

 

■2016年底，礼来公司广受瞩目的新药solanezumab在III期临床试验失败，使Aβ导致老年痴呆这一主流理论受到冲击。

 

■2017年2月，默沙东停止开发verubecestat。

 

■2017年，Axovant Sciences公司承认，药物intepirdine无法改善病情。

 

■2018年5月，强生终止atabecestat的II/III期临床试验，原因是观察到严重的肝酶升高。

 

■2018年6月，礼来/阿斯利康终止lanabecestat的III期临床试验，这为该病的新药研发带来致命的打击。

 

■2019年3月21日，美国Biogen公司、日本制药公司Eisai停止两项该病的药物III期临床试验，同时停止的还有一项II期临床试验的安全性研究，以及一项Ib期临床试验的再度展期。停止试验并非因为安全原因，而是疗效不佳。

 

目前对该病的研究一般基于Aβ假说，但各大公司的试验基本都失败。最近一系列失利让业界普遍怀疑：Aβ这个几十年的主攻方向是真正的病因吗？

 

酵母菌中潜在的药物

 

麦角硫因是有抗氧化特性的天然氨基酸。它防止细胞压力，细胞压力会导致脑部疾病、神经损伤、癌症。在大鼠和线虫试验中，麦角硫因预防神经退行性疾病如痴呆、老年痴呆的效果很好。据报道，患者血液中麦角硫因的水平明显低于健康人。

 

麦角硫因的积极作用迄今为止只在动物模型中报道过，说它对人类有效还为时过早；但是由于其安全性评估已完成，所以这只是一个产能是否够大的问题。在自然界中，麦角硫因是由细菌、真菌产生的。用化学合成法生产既复杂又昂贵。■然而，通过设计和优化面包酵母，科学家首次能以生物方式在酵母中生产麦角硫因，正试图通过进一步改造这种菌株来提高生产率，以制造商业上可行的产品。

 

耿某某：老年痴呆是“肠胃病”

 

科学家们因为发现了两种毒蛋白损害神经细胞，就想通过清除它们来治疗。“脑内大扫除”是世界医药巨头研发老年痴呆药的主流思路。

 

而耿某某的团队发现Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化的同时，肠道菌群的组成也发生变化，这又引发代谢产物异常，最终能引发大脑中AD相关炎症。于是大胆假设：Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化是菌群异常引发脑部有关炎症的后果，而非导致AD的根源。■这一假设并非异想天开，一些科学家认为大肠菌群包含的基因总数是人体基因数量的150倍，可能对人类的生理机能构成复杂影响，因此可以称为“人体元基因组”。1920年代有人认为“大脑和肠道存在双向通信”，因为肠道病、溃疡性结肠炎患者往往伴有焦虑抑郁情绪；1990年代“肠-脑轴”的概念被提出，越来越多科学家意识到许多人患病确实与肠道微生物有关，包括帕金森病、抑郁症等脑部疾病。■上海某谷公司这种新药的有效成份是一种从海藻中提取的寡糖分子，据称可重塑肠道菌群平衡、精准降低引起脑部炎症的代谢物的累积。

 

这在观念上是一种勇敢的创新，但其可靠性还需要进一步论证：一方面，“肠-脑轴”只是一种假说，没有太多的研究支撑；另一方面，新药虽然在临床试验中有效，但试验数据还远不够令人信服，国家药监部门批准其上市也附加了“条件”。该药只对轻中度患者有效，对重度患者目前没有任何药物能阻止病情恶化。目前该病还没有根治的药物，主要是辅助性治疗，“早预防、早发现、早治疗”仍是最好的应对方式。

 

该病是“双朊病毒疾病”

 

朊是蛋白质的旧称，朊病毒意思是蛋白质病毒，又称朊粒、蛋白质侵染因子、毒朊或感染性蛋白质。一般认为病毒是地球上最简单的生物，但即使是病毒，也几乎都有遗传物质DNA或RNA，其繁殖方式是以DNA或RNA为模板，对自身进行复制。但朊病毒严格来说不是病毒，是一类不含DNA或RNA、仅由蛋白质构成的，可自我复制、有传染性的，能引起哺乳动物包括人的中枢神经系统病变的蛋白质，简单点说朊病毒就是某种不需要DNA或RNA引导、本身就能“繁殖”的蛋白质，是比一般病毒更简单的生命形式，甚至有科学家认为其不是独立生命。■最初的朊病毒蛋白PrP在1980年代由斯坦利•普鲁西纳鉴定为Creutzfeldt Jakob病和疯牛病的病因，这两种疾病通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。这是第一次发现一种感染人类的病原体不是细菌或病毒等生物体、而是传染性蛋白质。1997年普鲁西纳由此研究获诺贝尔奖。

 

许多科学家一直不愿接受Aβ和tau是自我繁殖的朊病毒，而是将其传播称为“朊病毒样”，因为与PrP朊病毒不同，除非在高度控制的实验室中，否则它们不被认为有传染性。■2019年5月1日发表在《科学转化医学》的文章揭示出活跃的Aβ和tau蛋白可驱动老年痴呆症的新证据。该文记录了一些罕见病例：这些患者使用来自人脑组织的生长激素治疗，或给予大脑保护性硬脑膜移植，后者在中年时期开始发展Aβ斑块。这些人没有任何遗传病。现任加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任的斯坦利•普鲁西纳认为这证明Aβ和tau都是朊病毒，即使它们比高度侵略性的PrP朊病毒繁殖得更慢。 “这表明β-淀粉样蛋白、tau蛋白都是朊蛋白；而且该病是一种双朊病毒疾病，这两种流氓蛋白质一起摧毁了大脑。…”

 

也就是说，几十年来全世界主要的研究方向仍然是大体正确的，但细节存在缺陷。共同作者William DeGrado博士说：“以前该病的研究一直在寻找…产生斑块和缠结的附带损伤。现在事实证明它是…朊病毒活动，而不是当时斑块和缠结的数量。因此，想要成功开发有效的治疗和诊断方法，需要针对活跃的朊病毒形式，而不是斑块和缠结中的大量蛋白质。”朊病毒形式的Aβ和tau在该病中发挥特定作用的证据也引发了对诊断方法、临床试验设计的变革。主要作者之一Carlo Condello博士说：“最近许多看似有希望的疗法在临床试验中失败，导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质。但是，现在我们可以有效地测量Aβ和tau的朊病毒形式，我们希望我们可以开发药物防止它们…。”

 

炎症过程推动老年痴呆和其他脑病的进展

 

由德国神经退行性疾病中心、及波恩大学领导的国际研究小组在《Nature》杂志上得出结论：炎症驱动神经退行性脑病的进展，并在tau蛋白的沉积中起重要作用。炎症过程代表了治疗的潜在目标。一种特殊的蛋白质复合物“NLRP3炎性体”在这些过程中起着核心作用，这是可以触发炎症物质释放的分子开关，影响了诱导tau蛋白过度磷酸化的酶。“似乎由炎性体介导的炎症过程对大多数tau病理性神经退行性疾病至关重要。”

 

炎性体可促进Aβ的聚集。“我们的研究结果支持老年痴呆的Aβ级联假说…Aβ的沉积最终导致tau病理的发展，从而导致细胞死亡。…炎性体是这一系列事件链中决定性且迄今为止缺失的一环…”因此，Aβ的沉积物会激活炎性体；结果，促进了Aβ的进一步沉积【小编注：这似乎也证明了上文中的“朊病毒”论——所谓的“NLRP3炎性体”似乎就是一种催化剂】。另一方面，tau蛋白发生化学变化，导致其聚集。“…炎症在老年痴呆和其他脑部疾病中起着关键作用…”

 

元凶是疱疹病毒？

注：阅读本段前建议先读本公众号上一篇《疱疹病毒，与人类同在》

 

2018年6月22日发表在《细胞》出版社旗下《Neuron》期刊的一项研究，用大数据的方法揭示了一个不可思议的潜在病因——病毒。该研究得到了《纽约时报》等知名媒体的报道。

 

科学家们分析944个大脑样本，其中622个样本来自该病患者，322个样本来自健康人。分析发现：患者与健康人的基因表达模式明显不同，这并不令人奇怪；出人意料的是，这些改变似乎与病毒感染有关。“我想找到（治疗该病的）新药，但我找到的只有这些愚蠢的病毒。”研究负责人Joel T. Dudley教授半开玩笑地说。他坦言自己只是“玩大数据的”，并不是该病的专家。但就是这名“圈外人”或许找到了该病的关键。

 

发现这一点后，Dudley教授的团队开始寻找可能参与的病毒类型。在患者大脑样本中，他们发现人类疱疹病毒6A与7的数量明显上升，且与该病的症状正相关（人类疱疹病毒共分8种）；这些病毒在脑细胞里能影响一些经典的“老年痴呆症基因”的表达。也就是说，我们看到的许多症状，可能仅是病毒感染的后果。■另一些学者则说，病毒可能触发了大脑的免疫反应，激活了这些老年痴呆症基因而致病。

 

要知道，很少有人能逃过这一大类病毒的感染。它们会在人体内潜伏很长时间，并在衰弱时突然爆发。如果它意外地突破血脑屏障，就可能老年痴呆。

 

仅依靠目前的证据，尚无法证明病毒感染直接导致了该病。但本项研究，及另一篇论文，清楚地表明了病毒在其中的重要作用。Dudley教授补充：“这些病毒可能是驱动患者免疫系统的重要角色。”

 

在2019年4月发表的一篇论文上，台湾科学家们发表了一项长期大型研究的结果：在3万多人里，感染疱疹病毒的患者患病的风险是对照组的2.6倍；而在使用抗病毒药的群体中这一风险降低了90%。

 

与老年痴呆有关的12种病

 

1.贫血：发表在《Neurology》的一项历时11年的研究显示贫血者患痴呆症的风险更高。

 

2.抑郁、焦虑

 

3.唐氏综合征

输哥伦比亚大学医学中心副教授Elise Caccappolo博士解释：唐氏综合征和老年痴呆的基因相似。

 

4.听觉损耗：约翰•霍普金斯大学、及美国国家老龄化研究所的研究人员进行了18年研究，发现听力损失越严重的人越可能老年痴呆。

 

5.甲状腺功能减退：梅奥诊所的专家认为，甲状腺功能不活跃的老年妇女患老年痴呆的风险最高。

 

6.肥胖

大名鼎鼎的克利夫兰诊所的斯蒂芬•拉奥博士说：“如果你超重，身体不活跃，…那么你患老年痴呆的可能性更高。”

 

7.睡眠呼吸暂停（严重的打鼾常伴有睡眠呼吸暂停）

发表在《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》的一项研究发现：患有睡眠呼吸暂停的老人的Aβ水平要高得多。此外，睡眠呼吸不规律的人老年痴呆的年龄更早。

 

8.II型糖尿病

2015年发表在《Clinical Interventionsin Aging》的一篇综述证明：II型糖尿病和老年痴呆之间的联系相当强。

 

9.牙龈疾病

牙龈炎、牙周炎表明口腔中有害细菌的累积。哈佛大学教授兼马萨诸塞州综合医院的遗传学和衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士说：“这些细菌可以传播到心脏、大脑，并引起炎症。”

 

10.疱疹和其他感染

发表在《Frontiersin Aging Neuroscience》的研究表明：感染可能引发慢性炎症，从而加速老年痴呆。现在理论是：Aβ斑块可能是人体对感染的保护性反应。

 

11.高血压：发表在《Neurology》的研究表明，血压高的老年人更可能在大脑中形成缠结和斑块。

 

12. 缺乏维生素B12、维生素D

 

B12缺乏会导致认知障碍；B12缺乏症不常见，但长期使用降胃酸药的人可能有这种情况。■大名鼎鼎的梅奥诊所报道：“…缺乏维D可能增加患老年痴呆或痴呆症的风险。”

 

附：提前30年预测老年痴呆

 

早期筛查是该病的重点发展方向！该病存在15～20年的临床前期，这一时期脑内已出现特异性病理改变，但无临床症状，因此防治的重点在于早期识别、早期干预。

 

老年痴呆潜伏期较长、老年人自身的病情觉察能力较弱，有所察觉时已进入中晚期。家属的细心在早期防治中至关重要。

 

在《Cell Reports》发表的一项新研究证明大脑活动的特定模式可提前很长时间预测年老时是否会出现老年痴呆。

 

载脂蛋白E4（Apo E4）基因会增加老年痴呆的风险，但不能保证患此病。随着年龄的增长，携带Apo E4基因的小鼠经常出现与老年痴呆类似的记忆丧失。■与健康的老年小鼠比，老年Apo E4小鼠的大脑活动，其锐波波纹（SWR）的丰度较低、短伽马波（SG）的能力较弱。因此研究者假设：测量SWR活性可以预测Apo E4小鼠在衰老过程中的记忆问题的严重程度。SWR少、SG低的小鼠更可能有记忆缺陷。SWR丰度、SG能力的早期缺陷预测了10个月后哪些小鼠记忆更差——相当于人类的30年。

 

由于在人类身上也发现了慢波反应，这些发现表明，早在记忆问题出现前，SWR丰度、SG能力就可能成为老年痴呆的早期指标。研究人员开发了一种无创的非侵入性技术测量人体的SWRs，无需在大脑中植入电极。

 

附：《柳叶刀》证实：

高血压患者容易老年痴呆，服用降压药降血压可预防老年痴呆

 

高血压和痴呆的关系颇深厚：早就有观察性研究表明中年发现高血压后与老年痴呆密切相关；有实验数据表明，几种常用的降压药有能保护神经。

 

2019年11月6日，著名的《柳叶刀》杂志发文证实：高血压人群使用任何降压药降低血压均可降低老年痴呆症的风险；在正常血压组中，服用降压药与老年痴呆症没有关联；在高血压组中，与未使用降压药的患者相比，使用任何降压药的人患痴呆的风险均降低。

 

附：维生素D的防治作用

 

查看流行病学数据，会看到维生素D对老年痴呆有潜在的保护作用。这是否意味着降低老年痴呆风险应使用维D？这要看情况。如果一个人的维D水平≤25nmol/L，那么至少应提高到30，达到50可能更好。

 

已经患老年痴呆者是否应补充维D？同样不能一概而论。需要考虑个体的维D水平，或者不同基因的人需要不同疗法。来自中国的研究表明，补充维D可能起作用。几年前发表在《European Journal of Clinical Nutrition》的研究表明：有两个APOEɛ4等位基因的人从补充维D中获益更多。

 

虽然确实需要更多的研究，但维D是相当安全、而且便宜的药物，为什么不经常服用呢？总之，维D通常是安全的，也有潜在的效果

 

附：阿司匹林可对抗老年痴呆

 

2015年美国康奈尔大学的Daniel Klessig教授领导的研究团队发现：阿司匹林可以阻止一些神经退行性疾病造成的累积性细胞死亡，这些疾病包括老年痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿氏症。

 

该团队还发现，水杨酸可以靶向一种基因，该基因与一系列疾病密切相关，如关节炎、红斑狼疮、败血症、不同类型的癌症。

 

 

 

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