导致上万儿童畸形的反应停到底是怎么上市的？
作者: Druin Burch | 来源: 药物简史
2020-01-22 来自: 东君医药研究院
20世纪50年代，德、英等国相继出生了一些严重畸形的婴儿，他们四肢极短，手脚仿佛直接长在躯干上，因而被称为“海豹儿”。
当时市面上销售的“反应停”（沙利度胺）。图片来源：Wikipedia
这起悲剧的罪魁祸首是当时流行的药物“反应停”，它被用来缓解孕妇的晨吐，最终却导致了大约一万名儿童严重畸形。这样一种危险的药物为何会成为流行？为什么事情会发展到如此地步？
从 1959 年开始，田纳西州的埃斯蒂斯·基福弗（Estes Kefauver）议员着手推动美国对药品的监管升级。最令他不快的是制药公司的药品定价，对安全性和有效性证明的粗陋标准也是个问题，不过重要性略逊一筹，也不那么受普通百姓关注。但基福弗感到消费者在这两个方面都需要受到更好的保护。起初，他的这类努力都石沉大海。
与此同时，在联邦德国的斯托尔伯格村中，一家名为格兰泰制药厂（Chemie Grünenthal）的公司正在一间由 17 世纪铸铜厂改造的厂房内尝试研发新药。照理说他们应该在寻找抗生素，但他们并没有投资多马克的实验室测试系统。这家公司发现了一种没什么吸引力的化合物，而且这也不是首创，有家瑞士公司已经对它进行过试验，但在给动物用药后，并没有看到效果，便认为它没有价值。德国人也做了同样的试验，但他们却觉得其中大有机会。
格兰泰制药厂发现这种化合物在大鼠、小鼠、豚鼠、兔子、猫和狗身上都没什么作用，所有这些动物都活了下来——这种东西似乎无毒到了滑稽的地步。这对于虔诚的药效虚无主义者来说，可能算是个挺有前景的发现，因为安慰剂效应一直都很强大。20 世纪 50 年代的药品里充斥着毒性被低估的化合物，而它们的药效却往往被夸大。一种真正无害的安慰剂，披上现代化学的诱人外衣，可能对病人更有价值，当然也有利于提高利润。不过磺胺类药物和盘尼西林的成功，早已宣告了药效虚无主义的过时。
两位对格兰泰制药厂有所研究的历史学家指出，这家公司的举动可能是出于一种特殊的道德视角。在激动人心的抗生素大发现时期，第二次世界大战也才过去不久。格兰泰制药厂的研发负责人海因里希·穆克特尔（Heinrich Mückter）在战争时期是占领波兰克拉科夫的德军高级将领的军医，他的另一个头衔是斑疹热和病毒研究所所长。历史学家指出：“没人听说德国军队在波兰推广过医疗工作。”在他们听来，这更像是以研究所之名进行人体实验，研究的是杀人方法。
格兰泰制药厂的行为令人很难理解，他们中的一位化学家认为这种化合物的结构与巴比妥酸盐很相似，而后者是种极其有效，但也十分危险的安眠药。确实，更安全的镇静剂意味着财源滚滚，也能造福人类，但这种药物并没能对动物起到任何镇静作用。它的最大优点就是没有作用。不知是出于对化学新兴力量的某种奇怪信仰，还是相信一切化学制剂都有治疗作用的陈旧观念，又或是具有为了赚钱而哄骗他人的强烈意愿，格兰泰制药厂开始向医生推广这种药物。接下来发生的事清楚表明，当时对药物安全性与有效性的管控是多么薄弱。
如果要让一种药物在联邦德国获得销售资格，就需要对其功效进行充分而清晰的证明，以令人信服。通常做法是从动物试验观察到的效果入手，但由于这种药物没显示出任何效力，就做不到这一点。因此格兰泰制药厂只是把药物发给医生，让他们在病人身上试用，并将反馈回来的观察报告当作确认药效的证据。格兰泰制药厂给医生的建议是，这种药也许在控制癫痫上会有点儿作用（其根据最多也不过出于臆想式的乐观）；而医生们回复说，这种药可以帮助病人入睡。
由于格兰泰制药厂本就希望将他们的药物当作巴比妥酸盐的安全版，这个消息真是好极了。他们带着这些报告回到实验室中，炮制出了一个证明疗效显著的动物试验。他们将小鼠放在笼子里，并记录说，它们在给药后会比原先动得少一些。这种衡量镇静效果的方法并没有得到认可，但他们本来也没想对药物进行最高标准的检验，只是想拿到执照而已。进行试验和进行可靠的试验并不是一回事，也不是所有证据都有同样价值。给人们服用伪装成药物的糖丸，他们就会报告一大堆药效和副作用。如果告诉他们这种药片和巴比妥酸盐类似，而且更安全，就会有些人报告说他们服药后睡得好多了。只要多多记录动物的各种举动，就总能找到一种行为，和你给它们服的随便什么药物相关。科学就像锤子，只有你知道自己在拿它做什么时，它才真正有用。
1956 年圣诞节，在格兰泰制药厂所在的斯托尔伯格，一名没有耳朵的婴儿出生了。婴儿的父亲在格兰泰制药厂工作，他曾经把一份药物样品带回家，给怀孕中的妻子服用。10 个月后，也就是 1957 年 10 月的第一天，距离苏联的人造卫星升空还有 3 天，格兰泰制药厂的新药沙利度胺（thalidomide）此时公开上市。它斥重金大打广告，在 50 家医学期刊上购买版面，发出 50000 份广告传单，并给 25 万名医生直接写信推荐。
这种药物的商品名叫作“反应停”（Contergan），它一经上市，便获得了巨大的成功。只要有人觉得它在某个方面有效，格兰泰制药厂就乐于以此为由进行推荐。1958 年，格兰泰制药厂接到报告称它能抑制呕吐，便给医生们写信声称这是治疗孕妇晨吐的“首选药物”。销售这一药物的英国公司认为这是个不错的推荐，便告诉他们的顾客，沙利度胺“对孕妇和哺乳期母亲完全安全，对母亲或孩子都没有副作用”。药品销量十分惊人，在部分国家甚至仅次于阿司匹林。
1959 年，一位德国神经疾病医生给格兰泰制药厂写信，报告他的一名病人在服药期间发生了神经损伤。他询问他们，是否还了解其他类似病例。他们回答没有，但这是在说谎，他们早已接到过其他报告。到 1960 年，格兰泰制药厂已接到约 100 个病例，都是关于服用沙利度胺后出现神经损伤的情况。他们通知销售代表否认其中的联系，而且没有启动任何进一步研究来调查此事。当他们在科隆的销售代表被问及沙利度胺导致神经损伤的问题时，他这样描述自己的回答：“我尽力把他们说糊涂了。”随着有关副作用的报告越堆越多，很难再对格兰泰制药厂的行为进行解释。“如果我是医生，”海因里希·穆克特尔 1961 年说，这时他仍是公司的研发负责人，“我不会再给病人开反应停。先生们，我警告你们——我不想重复之前的判断——其中有很大风险。”这是他在一次公司内部会议上的发言。但仅仅 6 周后，他就在一次公开医学会议上将反应停描述为“世界上最好的安眠药”。
从前一年的 9 月，总部位于俄亥俄州的理查森－梅里尔公司（Richardson-Merrell）就开始努力在美国获批销售沙利度胺。沙利度胺已在国际上获得广泛认可，按常规申请步骤，应当将材料交给食品药品监督管理局最新入职的审核员。弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西（Frances Oldham Kelsey）之前是一名科研人员，她曾对致命的磺胺酏剂进行过研究，协助证明了致 100 多人死亡的物质就是二甘醇。她入职食品药品监督管理局，是因为有一个职位意外空缺。她的前任因为索取一种药物的有效性证据，突然间丢了工作——据说是为了“安抚一家制药公司”。凯尔西是“一位个子不高、苗条、谦逊的女士，笑容甜美，稍微有些龅牙”。据说她的仪表和厨艺都十分“英国式”，不管是对食物还是着装，这种说法都带有贬义。看起来，她不太可能破坏制药公司和食品药品监督管理局之间的良好关系。
但令理查德－梅里尔大吃一惊的是，凯尔西否决了他们的申请。她对沙利度胺的安全性和有效性证明都不满意。证据的标准要求虽然很宽松，但定义也很不明确，这就给了凯尔西自由裁量的空间。以她的理解来看，此前对沙利度胺的研究并不符合标准。
理查森－梅里尔所提交的不仅是沙利度胺，还有一种名为“MER/29”的抗胆固醇药物。它期望这两种药物能帮助它跻身于美国新兴制药公司的“真正一流行列”。这种抗胆固醇药物曾在灵长类动物试验中导致过耳聋及其他副作用，公司明知这些问题，却故意隐瞒不报。（后来它被部分药物受害者告上法庭，并支付了 2 亿美元赔偿金。）在凯尔西否决申请后，理查森－梅里尔重新修改了材料并再次提交。而她也再次将其否决，指出材料里并没有增加新的信息。在凯尔西看来，材料里的专家意见与其说是科学证据，不如说是买来的证书。
这家公司越来越急于向市场推广沙利度胺，不断骚扰着凯尔西和她的上司。与此同时，它还在继续向美国医生提供药物。推销和出售药物确实需要获得食品药品监督管理局的批准，但作为试验品进行分发就不必经过许可，对试验的适当性也没有特别规定。理查森－梅里尔的试验并不是由他们的研究人员或药剂师来开展的，而是由销售与市场部主导。市场部组织将样品寄给医生，并再三保证他们用不着报告任何结果。
在德国和澳大利亚，医生们对沙利度胺的担忧与日俱增。除了能导致神经损伤之外，它还产生了其他问题。1961 年秋天，一位名叫维杜金德·伦茨（Widukind Lenz）的德国儿科医生给《周日世界报》（World on Sunday）写了一篇文章，其中描写的150 名婴儿在出生时就伴有严重而可怕的罕见缺陷，而他认为这些缺陷与母亲在怀孕期间服用了沙利度胺有关。澳大利亚产科医生威廉·麦克布莱德（William McBride）在给《柳叶刀》的投稿中，也对他的病人做出了同样的判断。
反应停导致的出生缺陷。图片来源：Wikipedia
伦茨给格兰泰制药厂写了封信，要求他们召回药物。“每延误一个月，”他写道，“就意味着有 50 到 100 个有严重残疾的孩子出生。”但格兰泰制药厂拒绝召回沙利度胺。在伦茨之后，德国政府也下达了产品下架的要求。
1961 年晚些时候，格兰泰制药厂终于在公众压力下召回了药物——但只是在德国，而且只是为了回应海因里希·穆克特尔所谓“《周日世界报》上哗众取宠的文章”。
由于缺乏记录，我们已不可能精确评估沙度利胺所造成的伤害。但根据估计，约有 1 万名儿童因为这种药物而重度畸形，其中只有大约一半活到了成年。在美国，理查森－梅里尔销售部门的“研究”项目共发出了 250 万片药物。这也是个大数目，但比起其他地区的销售量来说如九牛一毛。多亏凯尔西一直拒绝批准沙利度胺，这种药物造成了不到 20 名美国儿童出生畸形。
因为成功阻止反应停在美国上市，1962 年，弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西获得杰出联邦公务员总统奖（President's Award for Distinguished Federal Civilian Service），约翰·肯尼迪总统为她颁奖。图片来源：Wikipedia
格兰泰制药厂的药理学家为此感到十分内疚，正是他误以为沙利度胺与巴比妥酸盐类似。他从未想过自己研发的药物会有这样的毒性，如今却可以清楚地看到他的工作造成了怎样的后果。“我感到自己像个巴士司机，驾车撞上了一群孩子，令他们死的死，伤的伤。”他说。
海因里希·穆克特尔却不这么认为。1968 年5 月，当穆克特尔和其他 8 名公司高管一起面临联邦德国司法部的犯罪指控时，他以一段愤怒的陈述开场：“我首先要说，我认为这一指控是对我个人的严重不公。”格兰泰制药厂似乎也这么认为。他们强烈地反对这一指控，攻击杜维金德·伦茨的人品和学识，威胁记者要采取法律行动，并拒绝承认负有任何责任。在开庭 3 年之后，受害家庭接受了共计 4300 万美元的赔偿金和庭外和解。格兰泰制药厂的高管在判决时并未出席。
如果阅读公司网站对沙利度胺事件的描述，你会觉得这是家富有爱心的公司，正满怀同情和慷慨应对一场无法预知、无法避免的悲剧。格兰泰制药厂躲过了对它法律责任的最终审判，便得意扬扬地宣传自己在道德上也是清白的。销售沙利度胺的英国公司迪斯提勒（Distillers）也是同样的德行，拒绝承担任何法律或道德责任。只是由于迪斯提勒的个人股东们对此十分憎恶，《星期日泰晤士报》也一直紧追不舍（在英国法律禁止媒体讨论沙利度胺的 10 年中，他们进行了大量调查，并从 1972 年开始进行曝光），公司才被迫支付了赔偿金。
在美国，沙利度胺丑闻让基福弗议员的药品听证会起死回生，结果是在 1962 年 10 月 10 日最终通过了《基福弗—哈里斯修正案》（Kefauver-HarrisAmendments ）。如今，一种药物在获得食品药品监督管理局批准之前需要接受更严格的有效性和安全性证明。同时，“知情同意”（informedconsent）的概念也被引入美国法律之中，制药公司被要求向公众如实披露自己产品的副作用。埃斯蒂斯·基福弗相信这项修正案是他“最出色的成就”，因为它保护了美国人的安全。约翰·F. 肯尼迪（John F. Kennedy）当时说：“我不觉得这有什么可特别骄傲的，要用一场国际灾难才让我们意识到，药品的第一要务在于安全。”不过对于自己所采取的响应措施，他还是很骄傲。在当选总统并将基福弗的修正案签署生效后，他告诉国会：“医生和消费者都应当获得保证，确定今天市场上的任何药物和治疗仪器都是安全的，并且能取得预计的疗效。”
这是种典型的政客语言，表现出怀疑、不确定或谨慎都会有碍进入白宫之路。肯尼迪和基福弗对他们的善行满怀信心，但这种自信却用错了地方。
沙利度胺的故事让我们意识到认知的弱点。这种药物的副作用之所以能引起人们的注意，并不是因为它能致死致残，而是因为这种致残方式特别少见。是特殊的畸形性状引发了关注，而不是发生的数量。如果这种致命性是通过肺炎或其他常见疾病表现出来，恐怕还要花上更长时间才能被发现。在用药过程中，医生们仍然没有获得理解药效所需的充分信息，即使是最好的医生也是一样。
但世界各国在处理此事时都没有认识到这一点。政府赋予监管主体以新的权力，但对药物的基本概念仍然大体缺失：药物的危害与收效之间的平衡性难以预测，整体偏向哪方，通常不会立即显现。很少有人能以开放的态度深入思考有效性与安全性的最佳评估方式，而立法过程却是一路凯歌。
沙利度胺在德国的下架不是政府行动的结果，也并非出于制药公司的谨慎与同情，而完全是因为媒体的负面报道，这种情形令民众备受打击。新监管法规在世界各国落地，几乎都是照搬美国食品药品监督管理局的套路，其中有些发挥了作用，有些反而帮了倒忙。
作者：[英]德劳因·伯奇（Druin Burch）
译者：梁余音 中信出版集团·见识城邦
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