关于癌症的深度科普4新的疗法

2019-08-30 　来自: 东君医药研究院

前言：患上癌症的人似乎越来越多。病人多，问题就多，谣言也多，鉴于最近时不时有人咨询我各种各样关于癌症的问题，我觉得写一些科普知识有些意义。这里有免疫疗法的基础信息。

 

（十）免疫疗法，抗癌药物的第3次革命

 

这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症的免疫疗法”在临床上的成功。一时间医生、科研工作者、病人和媒体大众都很兴奋。“癌症的免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！《科学》杂志（东君颈腰痛医院注：《科学》是自然科学领域的全球顶级学术刊物）给予评论：“This year marks a turning point in cancer，as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。（今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！）”

 

过去20年有很多别的抗癌新药，为什么大家对“免疫疗法”特别推崇？因为这是一次革命！免疫疗法不仅革命性地改变了癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。

 

现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了3次大的革命：

 

第1次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物cytotoxic chemoherapy，绝大多数化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同；但无论机理如何，作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果；但化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞&正常细胞，因此在杀死癌细胞的同时也会杀死大量正常细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞、肝细胞、消化系统都有非常严重的副作用。化疗药物的剂量必须严格控制：太少不能起到杀死癌细胞的作用；太多会产生过于严重的副作用，对病人造成“不可逆伤害”乃至死亡。有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜（三氧化二砷）这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀武大郎、臭名昭著的“中国好毒药”，被重新包装后取了个洋名字Trisenox，居然被FDA批准发光发热，用于白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值；另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。

 

药物开发有个专业名词叫“治疗指数Therapeutic Index”，描述的是产生治疗效果的最低剂量&产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大说明药物越特异、越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大；相反，抗生素的治疗指数就很大。

 

第2次革命是1990年代开始研究、2000年后开始临床使用的靶向治疗Targeted Therapy。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌细胞、而不影响正常细胞的治疗手段。

 

70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！所以科学家开始尝试开发特异的药物抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。

 

第1个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克Gleevec。这个药物的横空出世让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人5年存活率从30%一跃到了89%【2】。第2次革命出现了！

 

格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见，未来10年会有几十种新的靶向药物上市。

 

第3次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！

 

免疫疗法，相对于传统化疗或靶向治疗有个本质的逻辑区别：“免疫疗法”针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。

 

以往，无论手术、化疗、还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有3个大问题：

 

◆ 化疗、放疗都是杀敌一千、自损八百的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大地伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。

 

◆ 每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效。

 

◆ 癌细胞进化很快，所以很容易出现抗药性，导致癌症复发率很高。

 

免疫疗法的“靶点”是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此，相对于上面3点缺陷，“免疫疗法”在理论上有巨大优势：

 

■ 它不直接损伤、反而增强免疫系统。

 

■ 可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。

 

■ 可以抑制癌细胞进化，复发率低。

 

2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（易普利姆玛ipilimumab）。Yervoy的上市并没在市场上掀起太大波澜，原因是它虽然增加了病人的生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是革命性的药物。到2013年，作用于相同靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的nivolumab（商品名Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名Keytruda）发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已转移）身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些晚期转移病人生存时间本来只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或靶向治疗药物的目标都是延长1～2个月生存时间，现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年【3-4】！这就是第3次革命！

 

目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试，早期临床已出现一些让人欣喜的结果，我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究，在更多的人力、物力和政策支持下，希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。

 

整个社会都在拭目以待。

（图）电子显微镜照片显示几个免疫T细胞（橙色）正在攻击一个大只的癌症细胞

 

（十一）CAR-T免疫疗法，治愈癌症不是梦

 

今年（东君颈腰痛医院注：2014年）6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天内狂揽1亿3千万美金！仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功地一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年内已融资超过3亿！这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫CAR-T的技术，一个也许能治愈癌症的技术。

 

什么是CAR-T？CAR-T全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞；但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。

 

CAR-T治疗简单来说是5步：

 

1. 从癌症病人身上分离免疫T细胞。

 

2. 用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞、同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞，它不再是普通的T细胞，它是一个带着GPS导航、随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击、与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！

 

3. 体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要得越多）。

 

4. 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。

 

5. 严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面说），搞定收工。

 

当然这是非常简单化的说法，事实上每一步都有很多技术问题，门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的公司如此受大家追捧的原因。

 

以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，目标是“延长病人寿命”“增加病人生活质量”“把癌症控制成像糖尿病一样的慢性病”。描述抗癌药物有效性的指标是“1年存活率”“5年存活率”…。比如抗癌药第2次革命的代表格列维克Gleevec，它让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人“5年存活率”从30%一跃到了89%。这是惊人的进步。但是大家要注意到，这不是说89%的病人被治好了，只是说89%的病人活了超过5年，这5年中这89%的病人不少还能检测到癌细胞，只是被控制住了没有爆发；停药以后，很多人的癌症又复发了。以往，药厂、FDA、医生…没有任何人会不切实际地把“治愈癌症”作为目标。

 

直到CAR-T出现！

 

最早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，他们经历了各种可能的治疗方法，包括化疗、靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是很不幸，都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。

 

结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位病人的癌细胞治疗后完全消失！20位病人在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已两年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞！【1】我年初看到了这个小女孩Emily Whitehead的照片，非常活泼漂亮，有专门网站介绍她和癌症抗争的点点滴滴：http://emilywhitehead.com/。

 

如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母亲眼看着她在临死的边缘被救回、恢复到完全健康的活蹦乱跳的样子，心情是什么样的吗？我们太需要这样的惊喜，这样的奇迹，来鼓舞着无数人迎难而上，继续和癌症作斗争。

 

我们真的治愈了癌症了吗？！

 

由于CAR-T上到临床才两年左右，它是不是彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑、前无来者的。我们应耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待CAR-T带来更多的好消息。

 

CAR-T也不是完美的，有个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征【2】。原因是T细胞在杀死其它细胞、比如细菌、病毒时会释放很多蛋白，叫细胞因子，其作用是激活更多免疫细胞一起对抗病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这就是炎症反应，平时我们扁桃体发炎啥就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人超高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什么我说CAR-T的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。

 

由于没有准备，早期接受CAR-T的几个病人都曾经高烧到昏迷不醒很久。幸好后来用抗发炎药物都控制住了，如果当时有病人死了，可能CAR-T就要拖后好多年了。当然，现在临床经验已丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都完全可以控制住了。

 

后记：写完本文，才突然发现关于CAR-T的临床数据是今天（10月16日）刚发表在《新英格兰医学杂志》上的（东君颈腰痛医院注：《新英格兰医学杂志》是国际一流的医学学术杂志）【1】，真是写得早不如写得巧。

 

（十二）溶瘤病毒，以毒攻毒还是毒上加毒

（图）能裂解癌细胞的病毒卡通画

 

最近中山大学的颜光美教授的研究小组火了，因为他们在《美国科学院院刊》发了一篇论文，阐述一种60年代在海南岛发现的M1病毒具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长、而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病人亲自上门、主动要求当临床实验的“小白鼠”。

 

好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说：溶瘤病毒是真实存在的，现在在美国有10多个公司的几十个临床实验在进行。这篇论文从实验设计到数据、到结论也是严谨的，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角，大家不要期待太高。

 

整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。一群人站成一排，第1个人开始说句话给第2个人听，第2个给第3个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑。

 

第1个（颜教授团队）说：M1溶瘤病毒在“体外”对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用、对正常细胞影响较小，在“少数几种小鼠肿瘤模型”的体内实验中能“减缓”肿瘤生长，对小鼠没有“太强”的毒性。【1】（注意引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要。）

 

第2个（有些科学素养的媒体）说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用！【2】

 

第3个（基本没有科学素养的媒体）说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。【3】

 

第N个（无名真相群众）说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖！（这是一位兴奋的广州出租车司机对我的师兄说的）。

 

几次传话（转载）后意思完全变了，从一个严谨的科学研究课题变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车，就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的“热情”也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下就成了全人类的救星？这不是赶鸭子上架吗？颜教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验（再感叹一下中国速度），3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，认真、仔细、科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出“突出”乃至“突破性”的贡献，但前提得是“靠谱”。

 

好了，回到溶瘤病毒Oncolytic Virus，到底是个神马东西，现在临床到什么地步？

 

溶瘤病毒并非特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞、同时在癌细胞里面能大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡的病毒。溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是对正常细胞的毒性弱很多。

 

用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法。100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少【4-5】。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都严重感染，甚至死掉了。“用病毒治疗癌症”成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。

 

1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，出现了新一代的狂野医生，希望用更规范的临床实验方法研究病毒治疗癌症的可能性。和前辈比，虽然新一代狂野医生的实验设计规范了许多，但干的事情基本是一样的：肝炎病毒、黄热病毒、西尼罗河病毒、乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有纯化病毒的技术，所以基本就是把被病毒感染的病人的血清直接打进癌症病人的体内！可以想象当年人们对癌症是多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。

 

新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型、一个做临床，神雕侠侣、珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文【6-7】，顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念。可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用！

 

但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒、鸟病毒、猪病毒、狗病毒等等。虽然这些病毒的临床效果也有限，但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。

 

另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一到临床就没效果。其中一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别、然后清除掉了，能到达肿瘤部位的微乎其微。

 

在后面的3、40年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。

 

直到1990年后人们能对基因进行改造（传说中的转基因），曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对于自然界中的普通病毒有很多好处：

 

■ 去掉病毒里的毒性基因，更安全。

 

■ 给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。

 

■ 给病毒转入刺激免疫细胞的基因：这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。

 

从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后【8】，群雄并起，在未来20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止美国FDA还没批准任何一个溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进Amgen的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec，只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。

 

值得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒上市【9】！这个叫H101的病毒在临床上基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市这么多年，钱赚了不少，但是没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头差不多。

 

总之，溶癌病毒是很古老、很有意思的概念，但临床效果一直很有限。过去100多年，这个概念几起几落，最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合后也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。

 

作者：菠萝（东君颈腰痛医院添加章节标题、调整章节顺序、校订文字&附注）

 

 

 

回到首页>>

进入学术交流频道>>